大脑有多种应激反应，但在有关自杀的研究中，最为丰富的是对下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的研究。HPA轴控制应激激素皮质醇的释放，而且会在临床抑郁症中被上调。有关自杀和HPA之间联系的早期研究发现，相比于其他死因的人，在自杀身亡者的大脑样本中，有着更高水平的促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。CRH可以促进合成皮质醇，以及其他种类的糖皮质激素，这些激素均参与应激信号的传递。其他研究也表明，那些死于自杀的人有着更大的肾上腺，这正是产生皮质醇的部位。然而，由于自杀人群中抑郁症和其他情绪障碍的发病率很高，此类研究并未试图确定所观察到的影响是自杀特有的，还是更普遍存在于心境障碍中。
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